consultation de contrôle

Réponse
Les nodules observés, de petite taille, sont localisés, circonscrits
et font évoquer d’emblée des tumeurs bénignes.
Les diagnostics évoqués ont été fibromes, verrues, neurofibromes
ou fibro-xanthomes. Les verrues et neurofibromes
paraissaient peu probables en absence de lésions
cutanées associées ou de contexte d’immuno-dépression
pouvant justifier la présence de multiples lésions buccales
à human papilloma virus (hpv).
Cinq nodules de la pointe de la langue ont été enlevés
sous anesthésie locale et adressés à l’anatomopathologiste
(fig. 2). Le compte-rendu note un épithélium
d’aspect normal, les nodules étant constitués de multiples
filets nerveux entourés d’un périnèvre épaissi. Ce caractère
permet d’exclure le diagnostic de névromes solitaires.
Le diagnostic retenu est celui de névromes myéliniques,
évoquant une maladie héréditaire pouvant associer ce
tableau à un cancer médullaire thyroïdien. Lors de la con

consultation
de contrôle, la patiente confirme ce diagnostic,
aboutissement de l’exploration signalée. Elle est prise en
charge en endocrinologie pour complément de bilan et
traitement.
L’association d’une neurofibromatose de von Reclinghausen
et d’un phéochromocytome est relativement
courante, mais les névromes muqueux multiples sont toujours
associés aux signes cutanés de cette maladie, et la
distribution des lésions muqueuses est différente. L’association
de multiples neurofibromes muqueux à un phéochromcytome
et à un carcinome médullaire thyroïde fait
partie des syndromes des néoplasies endocrines multiples
(« multiple endocrine neoplasia syndrome » ou « MEN
syndrome »). Trois types différents sont actuellement distingués.
Le cas présenté correspond au IIb associant à la
triade décrite une hyperplasie des nerfs cornéens. Habituellement,
les névromes muqueux apparaissent longtemps
avant les pathologies malignes associées dans ces
syndromes, ce qui présente un réel intérêt de dépistage.
L’étio-pathogénie de ces multiples néoplasies endocrines
s’explique par un trouble métabolique survenant lors
de la migration des cellules d’origine neuro-ectodermique
à partir des crêtes neurales, les unes se différenciant en
cellules glandulaires, les autres en tissus nerveux.
RÉFÉRENCES
1. Jain S, Watson MA, DeBenedetti MK, Hiraki Y, Moley JF,
Milbrandt J. Expression profiles provide insights into early malignant
potential and skeletal abnormalities in multiple endocrine
neoplasia type 2B syndrome tumors. Cancer Res, 2004;64:
3907-13.
2. Lee NC, Norton JA. Multiple endocrine neoplasia type IIb.
Genetic basis and clinical expression. Surg Oncol, 2000;9:111-8.
3. Edwards M, Reid JS. Multiple endocrine neoplasia syndrome
type IIb: a case report. Int J Paediatr Dent, 1998;8:55-60.
4. Cribier B, Grosshans E. Tumeurs cutanées nerveuses rares. Ann
Dermatol Venereol, 1997;124:280-95.
5. Joshi VV, Silverman JF. Pathology of neuroblastic tumors. Sem
Diagn Pathol, 1994;11:107-17.
6. Ayala F, DeRosa G, Scippa L, Vecchio P. Multiple endocrine neoplasia,
type IIb. Dermatologica, 1981;162:292-9.
7. Rashid M, Khairi A, Dexter RN, Burzynski NJ, Johnson CC. Mucosal
neuroma, pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma:
multiple endocrine neoplasia. Medicine, 1975;54: 89-112.

Pathologie de la muqueuse buccale

L. Ben Slama
Service de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale,Hôpital de la Salpêtrière, 45, Bd de l’Hôpital, 75013 Paris.
Tirés à part : L. Ben Slama, Service de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale, Hôpital Tenon, 4 rue de Chine, 75020 Paris.
CAS No 2
Une jeune fille de 21 ans se présente à la consultation
avec de multiples nodules de 4 à 5 mm de diamètre au
niveau de la pointe et des bords marginaux de la langue
et de la lèvre supérieure, apparus en quelques semaines,
occasionnant une gêne discrète à l’élocution. Le reste de
l’examen clinique est normal, en particulier, il n’y a pas de
lésion cutanée notable. Un bilan biologique réalisé en ville
est normal, incluant une sérologie VIH 1 et 2 négative.
Dans les antécédents, la patiente signale un phéochromocytome
surrénalien diagnostiqué et traité 2 ans auparavant.
Un nodule thyroïdien récemment découvert est en
cours d’exploration.
Quel est votre diagnostic ?

Le diagnostic dans ce cas est relativement simple

L. Ben Slama Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac.
236
Réponse
Le diagnostic dans ce cas est relativement simple : il s’agit
d’une hypertrophie gingivale liée à la prise de ciclosporine.
Elle atteint essentiellement les papilles inter-dentaires, qui
sont de couleur rose pâle et de consistance ferme. Sa fréquence
est variable, de 15 à 80 %. Elle apparaît 3 à
4 mois après le début du traitement, mais parfois plus tôt
ou beaucoup plus tard, avec une intensité dépendante de
la dose. La mauvaise hygiène bucco-dentaire joue un rôle
important.
L’hypertrophie gingivale se caractérise histologiquement
par une hyperplasie du tissu conjonctif et des vaisseaux et
l’association d’une fibrose et d’infiltrats inflammatoires
lympho-plasmocytaires.
Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie préalable, la confirmation
histologique pouvant être apportée lors de l’examen
de la pièce d’exérèse.
Dans ce cas précis, le traitement a consisté d’abord en
l’élimination mécanique de la plaque dentaire, suivie de
deux cures d’azithromycine (Zithromax® 250 mb, 2 cps/j
pendant 3 j, arrêt une semaine puis reprise selon le même
mode, hors AMM). Ceci a entraîné une réduction de près
de 50 % de l’hypertrophie gingivale. En raison de la gêne
fonctionnelle et esthétique, une gingivectomie au bistouri
électrique a été réalisée sur le volume excédentaire résiduel.
La récidive étant inéluctable si la ciclosporine est continuée
à la même posologie, une recommandation de diminution
de la posologie avec suppléance par d’autres
immunodépresseurs, dans la mesure du possible, a été
faite au prescripteur. Le patient a été incité à une hygiène
plus rigoureuse.
RÉFÉRENCES
1. Doutre MS. Ciclosporine. Ann Dermatol Venereol, 2002;129:
392-404.
2. Salard D, Parriaux N, Derancourt C, Aubin F, Bresson-Hadni S,
Miguet J-P, Laurent R. Manifestations dermatologiques chez les
transplantés hépatiques. Ann Dermatol Venereol, 2002;129:
1134-8.
3. Rateitschak-Plüss EM, Hefti A, Lörtscher R, Thiel G. Initial observation
that cyclosporin-A induces gingival enlargement in man.
J Clin Periodontol, 1983;10:237-46.
4. Pisanty S, Rahamim E, Ben-Ezra D, Shoshan S. Prolonged systemic
administration of cyclosporin A affects gingival epithelium.
J Periodontol, 1990;61:138-41.
5. Daly CG. Resolution of cyclosporin A (CsA)-induced gingival
enlargement following reduction in CsA dosage. J Clin Periodontol,
1992;19:143-5.
6. Seymour RA, Smith DG. The effect of a plaque control programme
on the incidence and severity of cyclosporin-induced
gingival changes. J Clin Periodontol, 1991;18:107-11.

Pathologie de la muqueuse buccale

L. Ben Slama
Service de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale,Hôpital de la Salpêtrière, 45, Bd de l’Hôpital, 75013 Paris.
Tirés à part : L. Ben Slama, Service de Stomatologie et de Chirurgie Maxillo-Faciale, Hôpital Tenon, 4 rue de Chine, 75020 Paris.
CAS No 1
Un homme de 34 ans consulte à la demande d’un confrère
hospitalier pour traitement de lésions gingivales évoluant
depuis plusieurs mois, augmentant progressivement
de volume, devenant douloureuses et saignotant lors du
brossage. Le patient a bénéficié deux ans auparavant
d’une greffe rénale ayant entrainé la prise de Mycophénolate
mofétil (Cellcept® 750 mg/j), Prednisone (Cortancyl®
10 mg/j) et Ciclosporine (Néoral® 150 mg/j). L’examen clinique
confirme la présence d’une hypertrophie gingivale
localisée dans le seul secteur antérieur des maxillaires.
Celle-ci est par endroits inflammatoire, associée à la présence
de plaque dentaire.
Quel est votre diagnostic ?

Papillomatose buccale

Il s’agit d’un patient de 45 ans qui présentait une papillomatose
buccale étendue au palais et à l’épiglotte qui est complètement
envahie et infiltrée obstruant l’accès à l’orifice glottique
(fig. 1)
.
Après une simple laryngoscopie, la glotte est visualisée avec difficulté
et peut être intubée
(fig. 2).

Il semble que l’ostéonécrose résulte principalement

série). Il semble que l’ostéonécrose résulte principalement
d’une augmentation excessive de la minéralisation
secondaire à une dose accumulée de bisphosphonates
trop importante. Il serait donc souhaitable
d’entreprendre des investigations complémentaires
pour préciser le mode d’action et la demivie
des bisphosphonates, afin de trouver la posologie
la mieux adaptée pour chaque patient et/ou
pour chaque affection. Enfin, tant que les mécanismes
physiopathologiques de cette ostéonécrose
ne seront pas mieux connus, on ne pourra pas
s’empêcher de faire un parallèle avec l’ostéonécrose
des maxillaires due à la toxicité du phosphore22.
En attendant ces précisions, avant de prescrire des bisphosphonates,
le patient doit être informé de cette complication
éventuelle et éliminer les facteurs favorisants
potentiels.Les interventions de chirurgie implantaire doivent
être également déconseillées aux sujets en cours de
traitement23 ou ayant été traités récemment. Une mise
en état de la denture (soins d’hygiène et élimination des
foyers infectieux bucco-dentaires, traitement des caries,
contrôle de l’adaptation des prothèses amovibles)
devrait être réalisée systématiquement afin de limiter les
interventions et les soins dentaires pendant le traitement.
Lorsqu’un foyer d’ostéonécrose est apparu, il
semble judicieux de procéder, sans trop tarder, à l’ablation
de l’os nécrosé. C’est la meilleure façon de supprimer
l’exposition osseuse car sa persistance favorise l’infection
et entraîne une augmentation probable de la
taille du séquestre.
1 Rogers MJ. From molds and macrophages to mevalonate: a decade of
progress in understanding the molecular mode of action of
bisphosphonates. Calcif Tissue Int 2004; 75: 451-61.
2 Russell RG, Rogers MJ. Bisphosphonates: from the laboratory to the clinic
and back again. Bone 1999; 25: 97-106.
3 Senaratne SG, Pirianov G, Mansi JL, Arnett TR, Colston KW.
Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines.
Br J Cancer 2000; 82: 1459-68.
4 Amital H, Applbaum H, Aamar S, Daniel N, Rubinow A. Sapho syndrome
treated with pamidronate: an open-label study of 10 patients.
Rhumatology 2004; 43: 658-61.
5 Bezzi M, Hasmim M, Bieler G, Dormond O, Ruegg C. Zolendronate
sensitizes endothelial cells to tumor necrosis factor-induced programmed
cell death: evidence for the suppression of sustained activation of focal
adhesion kinase and protein kinase B/Akt. J Biol Chem 2003; 278:
43603-14.
6 Recommandations de l’Afssaps. Traitement médicamenteux de
l’ostéoporose cortisonique. Med Therap 2004; 10: 63-71.
7 Recommandations de l’Afssaps. Traitement de l’ostéoporose post
ménopausique. (actualisation octobre 2004).
http.//afssaps.sante.fr/htm/5/rbp/indrbp.htm
8 Facon T, Gastinne T, Leleu X. Myélome multiple: espoirs thérapeutiques.
Rev Prat 2003; 17: 515-17.
9 Brown JE, Neville-Webbe H, Coleman RE. The role of bisphoshonates in
breast and prostate cancers. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 207-24.
10 Agarwala S, Sule A, Pai BU, Joshi VR. Alendronate in the treatment of
avascular necrosis of the hip. Rheumatology 2002; 41: 346-7.
11 Marx R. Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) induced avascular
necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61:
1115-17.
12 Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ. Osteonecrosis of the jaws
associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases.
J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527-34.
13 Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws.
Aust Dent J 2003; 48: 268.
14 Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis.
J Clin Oncol 2003; 21: 4253-4.
15 Pogrel A. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg 2004;
62: 391-2.
16 Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe
osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new
clinical entity. Am J Med 2004; 117: 440-1.
17 Greenberg MS. Intravenous bisphosphonates and osteonecrosis.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 98: 259-60.
18 Reid IR, Davisdson JS, Wattie D, Wu F, Lucas J, Gamble GD, Rutland MD,
Cundy T. Comparative responses of bone turnover markers to
bisphosphonate therapy in Paget’s disease of bone. Bone 2004; 35: 224-30.
19 Tarassoff P, Csermak K. Avascular necrosis of the jaws: risk factors in
metastatic cancer patients. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1238-9.
20 Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties.
Bone 1996; 18: 75-85.
21 Nyman JS, Yeh OC, Hazelwood SJ, Martin RB. A theoretical analysis of longterm
bisphosphonate effects on trabecular bone volume and
microdamage. Bone 2004; 35: 296-305.
22 Hellstein JW, Marek CL. Bis-phossy jaw, phossy jaw, and the 21st century:
bisphosphonate-associated complications of the jaws. J Oral Maxillofac
Surg 2004; 62: 1563-66.
23 Starck WJ, Epker BN. Failure of osseointegrated dental implants after
diphosphonate therapy of osteoporosis: a case report. Int J Oral Maxillofac
Implants 1995; 10: 74-8.

C A S C L I N I Q U E

La modification de la posologie des bisphosphonates
après l’apparition d’une ostéonécrose ne peut pas avoir
une incidence favorable immédiate sur l’évolution de la
lésion:en effet,les bisphosphonates absorbés n’ayant pas
été métabolisés, ils continuent à agir probablement
encore longtemps après l’arrêt du traitement; à titre
d’exemple, la demi-vie osseuse de l’alendronate varie
entre 1 à 10 ans selon le turn-over osseux20.
La physiopathologie de ces ostéonécroses n’est pas
totalement élucidée et plusieurs hypothèses sont évoquées.
Les bisphosphonates agissent sur les ostéoclastes
et provoquent une diminution du remodelage
osseux, donc une augmentation de la minéralisation
osseuse21 et, secondairement, une diminution de la
vascularisation osseuse comme dans toute affection
ostéo-condensante. L’effet anti-angiogénique, propre
aux aminobisphosphonates (principalement le zolédronate)
5, pourrait participer à la diminution de la
vascularisation. Les ostéonécroses sont donc très certainement
d’origine ischémique et, comme les bisphosphonates
ne sont pas métabolisés, le degré de
minéralisation et d’ischémie est sans doute en rapport
direct avec la dose cumulée.
D’autres facteurs, hormis ceux évoqués ci-dessus, ont
peut être un rôle pour expliquer la localisation exclusive
aux maxillaires. Dans les cas publiés, on trouve
peu de précisions sur les raisons qui ont motivé les
extractions dentaires qui, pour la plupart des auteurs,
auraient déclenché le processus d’ostéonécrose. Le
plus souvent, il semble plutôt s’agir d’un accident
infectieux ou inflammatoire, favorisé par l’ostéonécrose;
dans cette hypothèse, l’extraction dentaire révélerait
l’existence de l’ostéonécrose et elle n’en serait
donc pas la cause directe.
La présence d’une dent avec une atteinte
parodontale – ce qui signifie l’existence
d’une solution de continuité de la
muqueuse – favorise la contamination, à
partir de la flore buccale, de l’os en voie de
nécrose et cette contamination pourrait
même participer à l’apparition et l’extension
du processus de nécrose.
Comme dans la plupart des cas publiés,
le traitement comportait aussi une chimiothérapie
et/ou une radiothérapie ;
certains auteurs en ont déduit que les
bisphosphonates joueraient seulement le
rôle de co-facteur19. Cette hypothèse
étiopathogénique ne permet pas d’expliquer
les cas où on ne retrouve pas cette
association thérapeutique (par exemple,
le troisième et le huitième cas dans notre