On parle de facteurs de risque génétique lorsqu’un individu

On parle de facteurs de risque génétique lorsqu’un individu est
génétiquement prédisposé à la maladie cancéreuse ou plus
susceptible de développer un cancer après exposition à un
agent cancérigène. Pendant très longtemps, la notion de facteurs
de risque génétiques et cancers des VADS était un sujet
polémique. Plusieurs études ont suggéré l’existence d’une
« susceptibilité » individuelle aux carcinomes des VADS [22].
La notion de sujets « prédisposés » à développer un carcinome
des VADS repose, entre autres, sur le rapport des CDC (US
Centers for Disease Control) stipulant que sur les 46 millions de
fumeurs américains, seulement 40 000 à 50 000 développaient
chaque année un carcinome des VADS, soit moins d’un sujet
fumeur sur 1000 [23].
Le métabolisme des carcinogènes du tabac et les systèmes de
réparation des lésions de l’ADN sont 2 mécanismes dont on
connaît des différences d’activité d’origine héréditaire, pouvant,
au moins partiellement expliquer une variabilité de
sensibilité des individus aux méfaits du tabac.
Néanmoins la notion de cancers des VADS familiaux n’est
actuellement pas admise.
Génétique et métabolisation des carcinogènes du tabac
Au niveau de l’organisme, les carcinogènes du tabac sont
métabolisés par des enzymes dont le rôle majeur est leur
élimination. Certains des gènes codant pour ces enzymes ont
un polymorphisme. Pour un individu, hériter d’une enzyme à
activité réduite peut conduire à une accumulation excessive de
toxiques et à une diminution des capacités de détoxification.
Des études épidémiologiques ont été menées afin d’identifier,
parmi les polymorphismes des gènes impliqués dans le métabolisme
des carcinogènes du tabac, ceux pouvant constituer
des facteurs de risque pour les carcinomes des VADS [24]. Les
glutathions-S-transférases (GST) forment une famille d’isoenzymes
qui catalysent la conjugaison du gluthation sur des
substrats électrophiles. Ce sont des enzymes qui ont un rôle
majeur dans la détoxification de nombreux composés.
Dans la population caucasienne, 2 génotypes homozygotes nuls
de GSTM1 et GSTT1 sont détectés chez respectivement 40 et
15 % des sujets. Dans les 2 cas, il s’agit d’une double délétion
du gène avec comme conséquence une absence totale d’enzyme.
La double délétion de GSTM1 [25] et l’association des 2
génotypes homozygotes nuls de GSTM1 et GSTT1 augmentent
le risque de carcinome des VADS [26].
Les cytochromes P450 forment une famille d’enzymes qui
intervient également dans le métabolisme de nombreux toxiques.
Parmi eux, rappelons les cytochromes P450 1A1
(=CYP1A1 MspI) et 2E1 (=CYP2E1 PstI) qui métabolisent le
B(a)P en B(a)P-diol-époxide [25]. Il est décrit chez certains
sujets une hyperactivité du CYP1A1 associée à une augmentation
des adduits du B(a)P sur l’ADN et une augmentation
du risque de cancer du larynx et de la cavité buccale chez
les fumeurs [15]. Il a été montré que l’association d’une
hyperactivité du CYP1A1 et du génotype GSTM1 nul constituait
un risque multiplicatif pour les carcinomes des VADS [25].
Génétique et réparation de l’ADN
De nombreux systèmes de réparation permettent le maintien
de l’intégrité du génome et les altérations subies par la
molécule d’ADN peuvent être réparées. Les carcinogènes du
tabac étant à l’origine de dommages sur l’ADN, il est concevable
qu’une variabilité des systèmes de réparation entraîne
chez le fumeur une variabilité du risque de cancer.
Deux tests de sensibilité à des agents mutagènes ont été mis au
point à partir de cultures in vitro de lymphocytes circulants :
un test direct de re´ activation cellulaire en utilisant un « ge` ne
reporter » alte´ re´ par le benzo(a)pyre` ne-diol-e´ poxide (BPDE)
[27] ;
un test indirect qui e´ value la sensibilite´ de la cellule aux
mutage` nes [28], dans lequel sont comptabilise´ es les cassures au
niveau de la chromatine apre` s exposition a` un cytotoxique
(ble´ omycine) ou au BPDE.
Ces tests effectués sur des patients ayant un carcinome des
VADS et sur des patients témoins fumeurs (appariés sur la
consommation de tabac) mais indemnes de cancer, ont montré
qu’il existait un nombre de sujets ayant une sensibilité aux
carcinogènes et un défaut de réparation de l’ADN significativement
plus élevé dans le groupe des sujets porteurs d’un
carcinome des VADS. Les altérations des systèmes de réparation
de l’ADN peuvent être constitutionnelles ou acquises. Des
altérations constitutionnelles pour 2 gènes spécifiques de la
réparation de l’ADN ont été documentées pour les carcinomes
des VADS. Il s’agit des gènes XRCC1 et hMLH1. XRCC1 intervient
dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. hMLH1
intervient dans la correction des discordances qu’il peut exister
dans la séquence des nucléotides entre les 2 brins d’ADN ; son
dysfonctionnement favorise l’apparition d’instabilités microsatellitaires,
elles-mêmes favorisant une instabilité génomique.
La présence de 2 polymorphismes de XRCC1 (XRCC1 26304 CC et
28152 AA) ou la baisse d’expression constitutionnelle de
hMLH1 sont associées à un risque accru de carcinomes des
VADS [29,30].
D’autres anomalies sont acquises lors de la cancérogenèse. Ces
anomalies peuvent favoriser, en retour, l’accumulation progressive
d’anomalies impliquées dans le développement du
cancer. L’interactivité qui existe entre les mécanismes de la
cancérogenèse et les mécanismes susceptibles de les contrer
crée les conditions propices au bouleversement complet de
l’homéostasie cellulaire.
Sous l’effet conjoint du tabac et de l’alcool vont s’accumuler, au
sein des cellules exposées, des radicaux libres, dont le benzo
(a) pyrène-diol-époxide à l’origine de l’altération, par oxydation,
des nucléotides constitutifs de l’ADN [31]. Une vingtaine
d’altérations de ce type ont été répertoriées dans les carcinomes
des VADS, dont la plus fréquente est la 8-oxo-guanine